【人物与科研】重庆大学蓝宇/闫海龙课题组：手性双官能团联萘酚钾盐催化剂运用于烯丙基二级醇动力学拆分

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导语

手性布朗斯特碱催化剂是一类重要的手性催化剂，能够催化一系列不对称反应，例如手性的三级胺催化剂，目前依然活跃在不对称催化前沿。开发新型手性布朗斯特碱催化剂对于丰富现有催化剂库以及发展新的不对称催化反应具有重要的意义。近日，重庆大学药学院闫海龙课题组设计合成了具有开环冠醚结构的手性双官能团联萘酚钾盐催化剂，该催化剂中醚链能够稳定钾离子，使得该手性联萘酚钾盐催化剂性质稳定，对空气和水不敏感，在室温下能够长时间储存。在手性联萘酚钾盐催化剂的作用下，闫海龙课题组通过烯丙基二级醇的不对称氧化还原异构化反应，实现了烯丙基二级醇的动力学拆分，得到了多种手性的烯丙基二级醇化合物，并与化学化工学院蓝宇课题组合作对反应机理进行了深入研究。相关研究成果发表于J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.8b12796）。

闫海龙研究员简介

闫海龙，重庆大学药学院副院长，博士生导师。2013年进入重庆大学药学院任课题组组长，独立开展科研工作，主要从事不对称有机小分子催化方向的研究。已陆续在国际顶级刊物上发表学术论文20余篇，其中包括J. Am. Chem. Soc. 5篇，Angew. Chem. Int. Ed. 4篇，Org. Lett. 5篇等。迄今为止，已先后主持青年基金、国家自然科学基金面上项目、重庆市基金面上项目等多项科研项目。

蓝宇教授简介

蓝宇，教授，博士生导师。2003年和2008年于北京大学分别获得化学学士和有机化学博士学位，师从于吴云东教授。2009-2012年在美国加州大学洛杉矶分校从事博士后研究，师从于K. N. Houk教授。2018年国家基金委优秀青年基金获得者，作为主持人多次承担国家自然科学基金项目。2016年获中国化学会青年化学奖。长期从事理论有机化学和有机化学理论相关研究。近五年发表学术研究论文百余篇。

前沿科研成果

手性双官能团联萘酚钾盐催化剂运用于烯丙基二级醇动力学拆分

手性布朗斯特碱催化剂能够夺取反应底物上的氢，使催化剂与底物形成离子对的形式，离子键键能较弱使得手性布朗斯特碱催化剂控制反应立体选择性的难度较大，因此在催化剂的设计过程中，化学家常常在手性布朗斯特碱催化剂的结构中引入氢键供体，使催化剂与底物形成氢键作用，既能活化底物，又能稳定反应的过渡态，增强催化剂的催化效果。例如被广泛使用的手性三级胺-硫脲催化剂就是使用这样的设计思路（图1a）。联萘酚是重要的手性骨架，常用于催化剂合成，联萘酚上的酚羟基具有布朗斯特酸性，根据布朗斯特酸碱理论，失去质子后的氧负离子将具有很好的碱性，可用于手性布朗斯特碱催化剂的开发。但是由于手性的联萘酚盐性质活泼，被报道的手性联萘酚盐催化剂通常在反应过程中产生，很难稳定存在。因此作者希望设计一种稳定的联萘酚盐催化剂，该催化剂能够稳定存在且便于使用，同时具有很好的催化活性和立体选择性（图1b）。

图1. 经典的双官能团三级胺布朗斯特碱催化剂以及作者的设计思路

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

近期，作者利用手性开环冠醚催化剂实现了不对称β-消除反应（Angew. Chem. Int. Ed. 2016, 55, 331; J. Am. Chem. Soc. 2017, 139, 6431）以及不对称串联环化反应（J. Am. Chem. Soc. 2016, 138, 16486）。在这些反应中，手性开环冠醚催化剂与KF在反应过程中结合形成手性阳离子对用于不对称催化反应（图2a）。基于对手性开环冠醚催化剂的理解，作者认为如果将手性开环冠醚催化剂与KOH或者K₂CO₃等钾盐按照1:1当量进行反应，则会生成手性的联萘酚钾盐催化剂。由于醚链能够稳定钾正离子，所得到的手性联萘酚钾盐催化剂将具有很好的稳定性。同时另一联萘酚上的酚羟基能够充当氢键供体，与反应底物形成氢键作用，提高催化剂对反应的立体控制能力（图2b）。

图2. 前期工作和新型手性联萘酚钾盐催化剂的设计

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

经过对含钾无机碱的筛选，作者最终选择使用KOH与手性开环冠醚催化剂按照1:1的当量在乙酸乙酯中反应12小时，经过过滤、除去溶剂，得到一系列手性联萘酚钾盐催化剂（图3）。该类催化剂在有机溶剂中溶解性好且对水和空气不敏感，在空气中可以存放数周之久而不影响其催化效果。

图3. 手性联萘酚钾盐催化剂的合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

在完成催化剂合成之后，作者将该催化剂运用于烯丙基二级醇的不对称氧化还原异构化反应，实现消旋体烯丙基二级醇的动力学拆分（图4）。烯丙基二级醇的烯丙位氢具有一定的酸性，手性联萘酚钾盐催化剂能否选择性拔去烯丙位氢，实现烯丙基二级醇的不对称异构化反应，将是对新合成催化剂催化能力的重要考验。

图4. 使用手性联萘酚钾盐催化剂实现烯丙基二级醇的动力学拆分

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

经过一系列条件筛选之后，作者使用二正丁醚作为反应溶剂，手性联萘酚钾盐F作为催化剂，在催化剂用量为5 mol%时，烯丙基二级醇化合物2在室温下能够选择性地转化为1,4-二酮类化合物，该拆分反应的s值能够达到200以上（图5）。在该反应中，底物2的R¹取代基为芳香族和脂肪族取代基时，反应能很好地发生且反应具有很高的s值。当底物2的R²取代基为芳香取代基时，反应能够顺利发生；当R²取代基为脂肪族取代基时，脂肪族取代基的吸电子能力较弱，导致了底物2的烯丙位氢酸性减弱，但是该类底物依然能够顺利进行反应。当底物2的R¹和R²取代基都为脂肪族时，在55 ℃的反应温度下，该反应进行96小时之后，原料ee值达到93%，s值为44。

图5. 反应底物拓展

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

根据以上实验结果，作者对反应机理进行了推测（图6）。以底物2a为例，手性布朗斯特碱催化剂F通过氢键与底物结合，形成中间体G；然后G在催化剂F的拔氢作用下，烯丙位的sp³ C-H键发生断裂形成双烯醇中间体H；H发生异构化生成产物1,4-二酮化合物3，同时催化剂进入下一个催化循环。在整个催化过程中，催化剂F拔去(S)-2a烯丙位氢的活化能要高于(R)-2a，因此(R)-2a被快速消耗完，留下手性的(S)-2a，实现了烯丙基二级醇化合物的动力学拆分。

图6. 推测的反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为验证上述反应机理，作者做了一系列控制实验。如图7所示，如果反应过程中只加入开环冠醚催化剂1，则反应不发生。之后，作者使用手性的烯丙基二级醇作为反应原料，从反应结果可以看出，在使用催化剂F时，(R)-2d的反应速率远大于(S)-2d的反应速率，证实了在该反应过程中，催化剂对于两种构型底物具有很好的选择性。

图7. 控制实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

同时，作者将烯丙位氢用氘取代，设计了平行的KIE实验（图8），得到分子间KIE=5.1±0.2。这个实验结果表明烯丙位sp³ C-H键断裂过程可能是整个反应的决速步骤。

图8. KIE实验

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

为进一步探明反应的机理，作者采用密度泛函理论（DFT）对反应进行了系统的研究（图9）。理论计算结果表明，催化剂F拔去(S)-2a烯丙位氢形成过渡态TS1需要的能量为23.0 kcal/mol，而拔去(R)-2a烯丙位氢形成过渡态TS2需要的能量为19.1 kcal/mol，两者存在3.9 kcal/mol的能量差，表明催化剂F拔去(R)-2a烯丙位氢更为容易，这从计算化学的角度阐明了该动力学拆分过程选择性的来源。

图9. 通过计算化学研究反应机理

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

最后，作者以动力学拆分烯丙基二级醇化合物(±)-2ab作为关键步骤，通过6步反应，以17%的收率完成了天然产物(+)-veraguensin的不对称合成（图10）。该天然产物具有抑制细胞凋亡等一系列生物活性，实现该天然产物的不对称合成有助于该类天然产物后续的药物研发等应用。

图10. 天然产物(+)-veraguensin的不对称合成

（来源：J. Am. Chem. Soc.）

小结：重庆大学药学院闫海龙课题组设计合成了一系列对水和空气不敏感、能够稳定存在的手性联萘酚钾盐催化剂。该类布朗斯特碱催化剂在烯丙基二级醇的不对称异构化反应中展示出了很好的催化活性和立体选择性，实现了烯丙基二级醇的动力学拆分，并与化学化工学院蓝宇课题组合作，通过计算化学对反应的机理进行了深入的探索。最后，他们运用烯丙基二级醇的动力学拆分过程作为核心步骤，实现了天然产物(+)-veraguensin的不对称合成。上述研究工作得到了国家自然科学基金委、重庆市科委及重庆大学的经费资助。

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